AULA 6 - FASES DO METABOLISMO

AULA 6

FASES DO METABOLISMO

1- FASE DE ABSORÇÃO

INTRODUÇÃO:

A absorção dos nutrientes não ocorre de acordo com a necessidade do organismo. O intestino vai absorver a maior parte do que está disponível na luz intestinal, quando ela está disponível na luz intestinal.

→ Principais combustíveis metabólicos: aqueles que são supridores de energia

a) Glicose

b) Aminoácidos

c) Ácidos graxos

d) Corpos cetônicos

Homeostasia de combustíveis: são os mecanismos fisiológicos para a manutenção do suprimento de combustíveis relacionados a sua demanda. Essa homeostasia é mantida por diversos mecanismos, incluindo o eixo insulina-glucagon, o eixo hipotalâmico-hipofisário, e o sistema nervoso central.

Além disso, existem várias formas de armazenamento e de transporte para os combustíveis metabólicos.

O CICLO DE KREBS:

O Ciclo de Krebs é a principal via produtora de energia com utilização de combustível no organismo. Em outras palavras, todos os combustíveis metabólicos (incluindo os esqueletos de carbono dos aminoácidos) podem convergir a acetil-CoA, que por sua vez pode ser “queimada” no Ciclo de Krebs para gerar energia.

Cunninghan - Tratado de Fisiologia Veterinária. Klein, B.G., 5ª Ed., 2014 

O MOMENTO METABÓLICO DE ABSORÇÃO:

Os eventos metabólicos no fígado e nos órgãos periféricos direcionam os nutrientes para serem armazenados. Ao saírem do intestino, os aminoácidos e a glicose seguem para o fígado; um caminho distinto dos triacilgliceróis, que vão para o tecido adiposo. Isso acontece porque os aminoácidos e a glicose são absorvidos pelos capilares que drenam o intestino e cofluem para a veia porta-hepática, alcançando o fígado; enquanto os triacilgliceróis saem na forma de quilomícrons através do sistema linfático.

→ A via entero-hepática permite que os aminoácidos e a glicose passem primeiro pelo fígado antes de entrar na circulação sistêmica e alcançar os demais tecidos.

Cunninghan - Tratado de Fisiologia Veterinária. Klein, B.G., 5ª Ed., 2014

O ESTADO BEM ALIMENTADO E O CAMINHO DOS CARBOIDRATOS:

Manual de bioquímica com correlações clínicas. Devlin, 2011.

A glicose é captada pelo fígado e uma boa parte dessa glicose acaba sendo armazenada como glicogênio (10% do peso total do fígado pode ser dedicado ao armazenamento de glicogênio). Entretanto, essa capacidade de 10% não é suficiente para armazenar toda a glicose absorvida no momento pós-prandial. Então deve haver um mecanismo adicional para a deposição do excesso de glicose.

Esse mecanismo adicional é justamente a síntese de ácidos graxos. 

Durante o período pós-prandial, a glicólise está ativa, gerando duas moléculas de piruvato para cara glicose que entra. Em seguida, esse piruvato é convertido em acetil-CoA na mitocôndria. 

Teoricamente todo acetil-CoA formado na glicólise iria para o Ciclo de Krebs; no entanto, essa via já está saturada de acetil-CoA devido ao excesso de glicose da alimentação - "saturada" aqui utilizada como quantidade suficiente suprir todas as necessidades energéticas do fígado. 

Assim, ocorre um acúmulo de acetil-CoA que é condensado ao oxaloacetato para formar citrato, o que é essencialmente a primeira reação do Ciclo de Krebs. Todavia, em vez de seguir pelas reações de Krebs, o citrato é desviado e transportado para o citosol, onde contribuirá com dois carbonos na forma de acetil-CoA para a síntese de ácidos graxos. A molécula de oxaloacetato restante é descarboxilada à piruvato, que entra outra vez na mitocôndria, e é recarboxilada para reciclar o oxaloacetato. Nesse sentido, a molécula de citrato age como um carreador molecular para o acetil-CoA e o piruvato age como carreador molecular para o oxaloacetato, que não passam pela membrana da mitocôndria.

→ Importante salientar que a transformação de carboidrato em ácido graxo é irreversível. A não ser que for um ácido graxo de número ímpar de carbonos.

→ Parte da glicose foi utilizada pelo próprio enterócito no intestino, embora a maior parte tenha sido absorvida e transportada para ser distribuída.

Cunninghan - Tratado de Fisiologia Veterinária. Klein, B.G., 5ª Ed., 2014

Esses ácidos graxos recém-sintetizados no fígado são então empacotados como VLDL (triacilglicerol, colesterol, fosfolipídeos e proteínas), que sai do hepatócito e vai para a corrente sanguínea.

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Resumo do destino do carboidrato da dieta:

1. A glicose pode ser convertida à glicogênio pela glicogênio sintase no fígado. No entanto, o fígado não suporta armazenar toda essa glicose.

2. Então além de ser armazenadas na forma de glicogênio, a glicose pode ser convertida à ácido graxo pelo fígado (triacilglicerol) e transportada na corrente sanguínea a partir de VLDL, até alcançar o tecido adiposo.

3. Uma outra parte da glicose ainda pode seguir diretamente para a corrente sanguínea sistêmica, a fim de ser consumida na via glicolítica ou na via das pentoses de outros tecidos que não o fígado. Alguns tecidos como o cérebro, os eitrócitos, a medula renal e células da retina apenas conseguem formar ATP a partir da glicólise da glicose.

4. Uma última via se dá a partir de ação da insulina, no qual o músculo também capta essa glicose sistêmica e transforma-o em glicogênio muscular, ou queima para produzir energia dependendo da situação metabólica do músculo.

O importante é salientar que o fígado não capta toda a glicose que é absorvida, e que, portanto, parte dessa glicose segue pela circulação sistêmica.

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CLASSIFICAÇÃO METABÓLICA DOS AMINOÁCIDOS

Parte dos aminoácidos absorvidos pode ser transformada dentro do próprio enterócito. Isso significa que alguns aminoácidos podem ser convertidos em aminoácidos de transporte, o que justifica o fato do perfil de aminoácidos na veia porta-hepática ser a alanina (o principal aminoácido de transporte).

Quando o sangue portal alcança o fígado, uma grande quantidade de aminoácidos é removida do sangue e fica no fígado (indo para o ciclo da ureia, para a formação de proteínas hepática e proteínas plasmáticas), e apenas 20% desses aminoácidos que estão chegando ao fígado é que vão passar para a circulação sistêmica. Isso porque o fígado é o importante local de síntese de proteínas (seja para repor as proteínas do próprio fígado ou para formar proteínas séricas, que só depois vão para o sangue); e também porque grande parte desses aminoácidos vão ser desaminados, isto é, vão perder a porção NH4 (que é tóxico e vai para o ciclo da ureia), e ficam somente com o esqueleto de carbono (os alfa-cetoácidos), que vão para o Ciclo de Krebs para formar ATP; ou para serem transformado em oxaloacetato e transformados em glicose pela gliconeogênese.

OBS1: os aminoácidos podem suprir o ciclo de Krebs com os esqueletos carbônicos, diferentemente do acetil-CoA, porque os dois carbonos que entram do acetil-CoA saem pela descarboxilação.

OBS2: essa capacidade de usar aminoácidos para suprir o ciclo de Krebs e produzir glicose é muito importante para os carnívoros estritos porque nesses animais a dieta natural contém grande quantidade de proteína e pouco carboidrato, entretanto a necessidade de glicose nesses animais não é diferente dos demais animais.

Boa parte daqueles 20% de aminoácidos que escapam o fígado e vão para a circulação sistêmica são aminoácidos de cadeia ramificada. Essa rota é seguida pelos aminoácidos essenciais, que ganham o músculo, onde passam a fazer parte de um estoque intracelular de aminoácidos, úteis para a síntese proteica. Sempre que o estoque intracelular de aminoácidos é alto, ocorre favorecimento da síntese proteica muscular; por outro lado, quando este estoque está diminuído, ocorre a degradação proteica muscular.

OS TRIACILGLICERÍDEOS

Ainda na fase de absorção, é importante comentar que os triacilglicerídeos que chegam da dieta são armazenados no tecido adiposo, seja por ação dos quilomícrons, seja por ação do VLDL.

Tanto os quilomícrons quanto o LDL vão alcançar a circulação sanguínea para suprir tecidos que utilizam ácidos graxos como combustível: o tecido muscular, o tecido adiposo e glândula mamária em lactação.

Essas duas moléculas possuem uma proteína C2 (apoproteína C2) que estimula ação da lipase lipoproteica presente no endotélio do vasos que banham esses três tecidos (adiposo, muscular e glândula mamária em lactação); e essa enzima cliva os triglicerídeos, liberando ácidos graxos e glicerol que são absorvidos por esses tecidos, lá resterificados e armazenados. Durante a fase de absorção, tanto os ácidos graxos da VLDL quanto dos quilomícrons são seletivamente levados ao tecido adiposo pela ação da insulina.

Resuminho da professora → "Durante a fase de absorção, os aminoácidos e carboidratos que estão em excesso são convertidos em ácidos graxos que vão transitar na forma de VLDL, que alcançam em tecido adiposo, onde são armazenados. Além disso, aqueles ácidos graxos que foram absorvidos pelos enterócitos na forma de quilomícron também são esvaziados pelo tecido adiposo. Por fim, a insulina também direciona a captação de glicose no tecido adiposo, essa glicose é usada pela síntese de glicerol que será utilizada no processo de resterificação de triglicerídeos para armazenamento em gotículas de gordura ou ainda podem ser utilizado para a síntese mais ácidos graxos".

2- DESTINO DOS NUTRIENTES PÓS ABSORÇÃO

Durante o processo de pós absorção, a glicose já passou a ser armazenada, diminuindo sua taxa plasmática. Com isso, desencadeia-se o quadro de hipoglicemia, que por sistema de feedback, induz a diminuição da liberação de insulina e o aumento da liberação de glucagon. Esse processo hormonal vai interferir diretamente nas enzimas hepáticas.

A fase de pós-absorção é um período relativamente breve (algumas horas); e ocorre entre as refeições de animais bem alimentados. Se caracteriza por variações de curto prazo que mobilizam os nutrientes de locais de depósito para manter a disponibilidade de combustíveis para os tecidos metabolicamente ativos. Ou seja, é o período de mobilização dos combustíveis para fora dos locais de armazenamento para que possam ser utilizados.

Quanto a mobilização dos carboidratos armazenados:

O glucagon interage com o receptor no hepatócito e estimula a partir de cascata de sinalização celular a fosforilação de várias enzimas, utilizando o cAMP como segundo mensageiro. As quatro enzimas chaves são:

→ Glicogênio fosfatase, que converte o glicogênio em glicose: ativa quando fosforilada

→ Glicogênio sintase, que converte a glicose em glicogênio: inativa quando fosforilada

→ Frutose-1-6-bifosfatase, que converte o piruvato em glicose: ativa quando fosforilada

→ Fosfofrutocinase, que converte a glicose em piruvato: inativa quando fosforilada

Ou seja, é o momento em que há a degradação do glicogênio em glicose (glicogenólise), e a transformação de piruvato em glicose (gliconeogênese) para manter a glicemia.

Quanto a mobilização dos aminoácidos armazenados:

Além da mobilização de carboidratos, o músculo também vai reagir à demanda de glicose no sangue. Nesse sentido, ele vai mobilizar aminoácidos para permitir a gliconeogênese hepática. O que acontece é que com o declínio da insulina plasmática, ocorrem dois efeitos no músculo: a) a própria entrada de aminoácidos que vem do sangue vai ser diminuída e b) a entrada de glicose no músculo também vai estar diminuída.

Assim, como diminui-se o pool intracelular de aminoácidos, inicia-se a degradação de proteínas para manter o nível de aminoácidos musculares; e como também diminui-se o pool de glicose, inicia-se a degradação de aminoácidos para manter a energia do próprio tecido muscular (momento de proteólise muscular).

→ Proteólise muscular: momento de pós-absorção que vai tanto suprir as necessidades energéticas do músculo como também fornecer os esqueletos carbônicos para o fígado (gliconeogênese).

OBS: as fontes primárias de aminoácidos disponibilizados pelo músculo durante a proteólise são os BCAAs (aminoácidos de cadeia ramificada: leucina, isoleucina e valina). Veremos abaixo como se dá o catabolismo dos BCAAs:

1 – reação de transaminação (tira o grupamento amina de um aminoácido e transfere para o 2-oxoglutarato), formando glutamato. Por sua vez, o esqueleto de carbono doa seus carboidratos para o ciclo de Krebs para formação de piruvato que é transformado em energia ou é aminado para formar alanina. Essa alanina é exportada para o sangue.

Conversão dos aminoácidos de cadeia ramificada em alanina que ganha a circulação e é encaminhada para o fígado para a gliconeogênese. Esse processo é importante porque o fígado não capta os aminoácidos de cadeia ramificada, mas a alanina ele capta bem.

Quanto à mobilização de ácidos graxos armazenados:

Os níveis baixos de glicose no sangue despertam a mobilização de triacilglicerídeos através da ação do glucagon sobre a adenilato ciclase dos adipócitos. A adrenalina e o hormônio adrenocorticotrópico também estimulam essa mobilização.

Aqueles AG que estavam no tecido adiposo acabam sendo liberados pela lipase hormônio-sensível ou traicilglicerol-lipase. Essa proteína é ativada por uma proteína cinase A resultante da estimulação do segundo mensageiro cAMP que foi liberado pela adenilato ciclase a partir da atuação do glucagon. Os AG liberados vão para a circulação onde serão transportados pela albumina (diferentemente dos triacilglicerídeos que são transportados pelos quilomicrons e VLDL, esses ácidos graxos não estão esterificados, o que significa que são ácidos graxos livres) até o seu local de atuação como combustível.

3- JEJUM PROLONGADO

Ocorre diminuição plasmática tanto da concentração de glicose quanto de aminoácidos, que culmina no aumento da liberação de glucagon e na diminuição da liberação de insulina. Essa mobilização hormonal tem duas grandes prioridades: a) manter os níveis de glicose plasmática e b) mobilizar os ácidos graxos dos estoques (lipólise) para obter energia.

Durante o jejum prolongado, não seria vantajoso para os animais dependerem tanto nos aminoácidos dispostos pelos M.E.E., pois causaria fraqueza intensa. Nesse sentido, existem mecanismos protetores do M.E.E durante o jejum, e portanto a energia passa a ser gerada pela degradação do triacilglicerol do tecido adiposo (porém ainda há uma degradação muito baixa dos aminoácidos para manter a gliconeogênese, de forma a oferecer glicose aos tecidos que dependem de glicose: SNC, medula renal e eritrócitos).

A lipólise continua durante o jejum, e os ácidos graxos não esterilizados alcançam o tecido-destino com auxílio da albumina. A maioria dos ácidos graxos, entretanto, são captados pelo próprio fígado, onde são convertidos em acetil-CoA pela B-oxidação.

Normalmente esse acetil-CoA entraria no ciclo de Krebs do hepatócito, mas a situação metabólica de jejum exige que os intermediários do ciclo de Krebs, como o oxaloacetato, sejam desviados para a gliconeogênese a fim de produzir glicose para manter a glicemia. Nesse sentido, o acetil-CoA não vai para o ciclo de Krebs e se acumula. Quando há o acúmulo de acetil-CoA, este metabólito segue uma via secundária que é a formação de corpos cetônicos (acetoacetato, B-hidroxibutiato e acetona). Esses corpos cetônicos são exportados do hepatócito e alcançam a corrente sanguínea, onde serão captados pelos demais tecidos (como coração, M.E.E, rim e cérebro) para ser utilizado como combustível.

Nesess tecidos, os corpos cetônicos captados são biotransformados em acetil-CoA que entra no ciclo de Krebs. Isso é possível porque nesses tecidos extrahepáticos não ocorre a gliconeogênese, portanto o ciclo de Krebs está ativo, e portanto o acetil-CoA pode ser utilizado para gerar energia na célula.

→ Manual de bioquímica com relações clínicas; que aborda os efeitos do jejum sobre a homeostase da glicose. São 5 fases.

No início, a glicose provém da fonte externa (exógena), aquela que está sendo absorvida.

Uma vez esgotado esse suprimento, a glicogenólise hepática (quebra de glicogênio para formar glicose) e a gliconeogênese (utiliza esqueleto de carbono dos aminoácidos para formar glicose pela proteólise muscular) mantêm os níveis de glicose sanguínea.

Após exaurir toda a reserva de glicogênio hepático, a gliconeogênese é a única fonte de glicose. O músculo para de fazer proteólise muscular com tanta frequência, a fim de não causar fraqueza, e são os ácidos graxos (triacilglicerol), provenientes do tecido adiposo que passam a fornecer acetil-CoA para formar energia através da B-Oxidação hepática. No entanto, como os intermediários do ciclo de Krebs estão (ou já foram, em grande parte) utilizados para manter a gliconeogênese; o acetil-CoA se acumula e segue a via dos corpos cetônicos.