AULA 8 - BIOQUÍMICA DO ERITRÓCITO
AULA 8
BIOQUÍMICA DO ERITRÓCITO
1- INTRODUÇÃO:
O principal fator que leva o aumento da síntese de eritropoetina é a hipóxia, isto é, diminuição da oxigenação tecidual. Por sua vez, a hipóxia pode ser causada por a) diminuição do volume sanguíneo, b) anemia, c) diminuição da concentração de hemoglobina, d) redução do fluxo sanguíneo, e) doenças pulmonares. Quando a oxigenação tecidual diminui, o rim é induzido a produzir a glicoproteína eritropoetina, que como o próprio nome indica, vai atuar estimulando a eritropoiese.
2- A ERITROPOIESE:
Resumidamente, a célula-tronco hematopoiética pode originar um precursor mieloide e um precursor linfoide. O precursor linfoide vai originar os linfócitos e as células NK, enquanto o precursor mieloide, a partir de maturação celular, vai originar a maioria das células da imunidade inata, bem como as plaquetas e os eritrócitos. Dividiremos o processo de formação de eritrócitos em duas etapas:
→ A fase de proliferação celular (reprodução): nessa etapa, o evento mais marcante é a síntese dos ácidos nucleicos, uma vez que a célula está se dividindo e precisa duplicar seu material genético. Esse processo é auxiliado pela vitamina B12 e pelo ácido fólico.
→ A fase de maturação celular: nessa etapa, o evento mais marcante é a síntese de hemoglobina. Quando atinge-se uma determinada concentração de hemoglobina, o reticulócito (precursor do eritrócito) é liberado na corrente sanguínea. Durante o período de maturação à eritrócito, as organelas celulares são perdidas – incluindo núcleo, mitocôndria, retículo endoplasmático e ribossomos – e por isso o eritrócito tem o formato de disco bicôncavo. Esse formato acaba aumentando a superfície de contanto dessa célula, consequentemente favorecendo a capacidade de trocas gasosas feitas por ela.
O eritrócito maduro é composto por proteínas em solução aquosa – tal que 95% são hemoglobinas – envolta por uma membrana semipermeável. Ele tem alta eficiência no transporte de gases e tem vida média de 120 dias (no homem).
Entretanto, a simplicidade estrutural de um eritrócito (falta de organelas) acaba gerando consequências em seu metabolismo funcional. Sem essas estruturas, o eritrócito não consegue se duplicar, e nem ressintetizar enzimas ou proteínas estruturais; e seu rápido envelhecimento é seguido de degradação da hemoglobina em globina e grupos heme. A globina é hidrolisada em aminoácidos para a síntese de proteínas, e o heme é fagocitado no fígado e medula óssea, de forma que o ferro seja reutilizado para a síntese de heme na medula óssea e o restante dos componentes sejam metabolizados no fígado para a formação de pigmentos biliares. Além disso, por não apresentar mitocôndria, esse tipo de célula é incapaz de realizar fosforilação oxidativa, portanto sua capacidade de produção energética (ATP) é mínima. Toda a energia do eritrócito é proveniente de glicose a partir da glicólise anaeróbica – processo com baixo saldo energético –, cujas enzimas estão dispersas no citosol.
A HEMOGLOBINA:
A hemoglobina é a principal proteína que compõe o eritrócito. Ela é formada pela parte proteica (globina), composta por um tetrâmero de duas subunidades alfa e duas subunidades beta, e pela parte do grupamento hemi (com o ferro central, que confere a cor vermelha ao sangue). Cada subunidade da hemoglobina pode se ligar a uma molécula de oxigênio.
A afinidade da hemoglobina pelo oxigênio é dada por interação de cooperatividade com seu próprio ligante, ou seja, quanto maior a quantidade de oxigênios ligados à hemoglobina, maior sua afinidade pelo oxigênio até que seja alcançado o ponto de saturação. Quando o ponto de saturação é alcançado, a hemoglobina perde a afinidade pelo oxigênio com auxílio da 2,3BPG, liberando-o. Com isso, determina-se que o padrão de curva da hemoglobina-oxigênio é sigmoidal, e que o processo de transporte de gases é passivo (por gradiente de concentração, cooperativismo e atividade de 2,3BPG).
3- AS NECESSIDADES ENERGÉTICAS DO ERITRÓCITO
Embora as necessidades energéticas do eritrócito sejam pequenas, ainda assim ele precisa de energia para três processos fisiológicos imprescindíveis para sua função e sobrevida. A seguir, serão abordados os três processos:
1) Manutenção da integridade estrutural e funcional de sua membrana celular.
→ Manutenção da forma da célula;
→ Possibilidade de se deformar reversivelmente (a célula precisa ser capaz de passar pelos capilares pequenos);
→ Manutenção da bomba de cátions (especialmente a sódio-potássio ATPase, que mantém o potencial elétrico da célula);
→ Proteção de suas proteínas contra a desnaturação oxidativa.
2) Manutenção do ferro hemoglobínico em estado ferroso pela Via da Metaemoglobina Redutase (ou citocromo b5 redutase)
A oxidação do ferro hemoglobínico ferroso à férrico (Fe2+ → Fe3+) converte a hemoglobina em metaeoglobina, sem capacidade de transportar O2. No entanto, esse processo é revertido pela ação da enzima metaemoglobina redutase, com auxílio de NADH ou NADPH.
3) Manutenção das vias metabólicas de energia utilizável
Toda a energia do eritrócito é proveniente de glicose que vai para a glicólise anaeróbica, processo com baixo saldo energético –, cujas enzimas estão dispersas no citosol.
Cerca de 90% da glicose que o eritrócito capta é metabolicamente oxidada pela via glicolítica. A glicólise anaeróbica tem saldo energético de 2 moléculas de ATP e 2 NADH + H+ reduzidos. Esses NADH + H+ são posteriormente regenerados à NAD+ quando o piruvato, produto da glicólise, é convertido em lactato pela fermentação.
c) Via de Rapport-Luebering
É uma via de desvio da via glicolítica que gera o 2,3-bifosfoglicerato. O 1,3-bifosfoglicerato da via glicolítica é utilizado como substrato da enzima bifosfoglicerato mutase, que troca o fosfato do C1 para o C2, formando o 2,3-bifosfoglicerato. Em seguida, esse fosfato é removido por uma fosfatase, formando 3-fosfoglicerato, que é o intermediário seguinte da via glicolítica. A diferença é que na via glicolítica, a conversão de 1,3BPG para 2,3BPG renderia uma molécula de ATP, já na via de Rapport-Luebering, não há formação de ATP.
No entanto, apesar de carecer no fornecimento energético, o 2,3BPG gerado na via de Rapport-Luebering consegue se integrar com a molécula de hemoglobina (vide imagem com o gráfico sigmoidal), de forma a diminuir a afinidade que a hemoglobina tem pelo oxigênio.
Essa diminuição na afinidade permite com que o eritrócito libere o oxigênio no tecido, oxigenando-o. Sem BPG é impossível que o eritrócito oxigene o tecido.
d) Via da síntese do Glutatião e manutenção dessa molécula em seu estado reduzido
Nessa via são gastas duas moléculas de ATP para fornecer energia suficiente para que haja a ligação peptídica entre os aminoácidos gama-glutamato, cisteína e glicina, formando o tripeptídeo glutatião em seu estado reduzido.
Esse tripeptídeo reduzido (pois apresenta hidrogênio ligado ao enxofre) pode então reduzir outra molécula. Quando dois tripeptídeos glutatião são oxidados, os hidrogênios do enxofre são perdidos e eles podem se ligar a partir de ligação dissulfeto (forte).
Entretanto, para a manutenção do metabolismo celular é interessante que o glutatião sempre retorne para a sua forma reduzida, de forma que possa reduzir outras moléculas.
Portanto a enzima glicose-6-fosfato desidrogenase da via das pentoses, ao oxidar a glicose-6-fosfato, tem como resultado a formação de NADPH + H+. É justamente esse NADPH que, com auxílio da glutationa redutase, vai fornecer o H+ para que o glutatião se mantenha sempre em sua forma reduzida.
Entre as moléculas que o glutatião reduz está o peróxido de hidrogênio (H2O2), que com auxílio da glutationa peroxidase, é convertido à água (2H2O). Ao converter o peróxido de hidrogênio em água, o glutatião está impedindo diversos danos oxidativos que podem acontecer em lipídeos e proteínas da membrana celular. Resumindo, o glutatião faz a manutenção de baixos teores de peróxido de hidrogênio, permitindo que o eritrócito dure mais.
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