AULA 9 - HEMOSTASIA
AULA 9
HEMOSTASIA
1- INTRODUÇÃO:
Hemostasia engloba todos os processos que envolvem a) manutenção do sangue fluido, b) em volume adequado, c) funcionando adequadamente d) dentro do leio vascular.
I) Conceitos relacionados:
→ Processo de coagulação sanguínea (fibrinogênese): formação da fibrina
→ Coágulo: resultado da fibrinogênese, isto é, uma rede de fibrina – proteína antes circulante no sangue – que se torna pegajosa e insolúvel;
→ Coagulopatias: doenças relacionadas ao desequilíbrio da formação de coágulos;
→ Trombo: excesso de coágulo, causando obstrução da circulação sanguínea. Dependendo do local, o trombo tem uma repercussão;
→ Hemorragia: extravasamento do sangue para fora do leito vascular (sangue muito fino);
→ Hemofilia: alteração genética e hereditária no sangue que se caracteriza pela deficiência de uma proteína da coagulação (fibrinogênio).
II) Os três principais componentes envolvidos:
→ Endotélio vascular
→ Plaquetas
→ Fatores de coagulação
2- COMPONENTES ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
I) ENDOTÉLIO VASCULAR
O endotélio é composto por células pavimentosas justapostas que estão em contato direto com o sangue. O conjunto endotélio + lâmina basal + lâmina elástica compõe a túnica íntima de um vaso sanguíneo. A túnica média é formada por músculo liso, e é esse músculo que permite a vasoconstrição e a vasodilatação, especialmente sob ação do sistema nervoso simpático e parassimpático. A túnica adventícia é composta por TCPD.
Muitas vezes as túnicas média e adventícia estão ausentes.
O mais importante para o processo de hemostasia são as células e moléculas que compõem a túnica íntima, em especial o endotélio. Enquanto o endotélio estiver íntegro, dificilmente vai haver estímulo para uma reação pró-coagulante.
Um endotélio íntegro (artérias > veias ) estará constantemente produzindo três substâncias: a prostaciclina (PGI2), o óxido nítrico e o heparan-sulfato. A prostaciclina é um inibidor da agregação plaquetária, enquanto o NO é um vasodilatador que também é agente inibidor da agregação plaquetária. Por sua vez, o heparan-sulfato é expresso na superfície das células do endotélio e ele age como inibidor da trombina (fator II da coagulação) a partir de sua capacidade de aumentar a potência da proteína plasmática denominada antitrombina (AT).
A prostaciclina é originada a partir do ácido araquidônico, proveniente da quebra de fosfolipídios da membrana celular pelas fosfolipases A2. O ácido araquidônico é então convertido a prostaglandina pela COX-2, e enfim à prostaciclina pela ação da prostaciclina sintetase.
O óxido nítrico é produzido a partir da conversão de arginina em citrulina pela enzima óxido nítrico sintetase.
II) PLAQUETAS
As plaquetas são fragmentos celulares formados na medula óssea, e elas contêm muitos grânulos. No momento em que há uma injúria no endotélio (deixando de secretar NO e prostaciclina e deixando de expressar heparan-sulfato), há a exposição do subendotélio da túnica íntima – que contém colágeno e fator de von Willebrand. Quando as plaquetas, a partir de seus receptores, percebem o colágeno e o fator de von Willebrand expostos, elas são ativadas, sofrem uma mudança conformacional citoesquelética (ficam em formato de estrela) e passam a secretar substâncias (em especial a proteína alfa2-beta3, o ADP, os fatores de crescimento e os tromboxanos A2) que vão convocar e agregar mais plaquetas para o local da injúria, formando um tampão plaquetário (nesse período as células ficam ovaladas). Posteriormente esse tampão plaquetário primário é estabilizado pela rede de fibrina.
Os tromboxanos A2 são originados a partir do ácido araquidônico, proveniente da quebra de fosfolipídios da membrana celular pelas fosfolipases A2. O ácido araquidônico é então convertido a prostaglandina pela COX-1, e enfim à tromboxano A2 pela tromboxano sintase.
Diferentemente das prostaciclinas, que atuam inibido a agregação plaquetária, os tromboxanos A2 estimulam a agregação plaquetária. Diferentemente do NO, que faz vasodilatação, os tromboxanos A2 fazem vasoconstrição.
Diferentemente das prostaciclinas que são formadas nas células do endotélio, os tromboxanos A2 são formados pelas plaquetas.
A vasoconstrição estimulada pelo tromboxano A2 impede a perda sanguínea naquele local de lesão.
III) FATORES DE COAGULAÇÃO
O fibrinogênio – proteína antes circulante no sangue – se torna pegajosa e insolúvel, formando uma rede que auxilia na coagulação sanguínea.
A via intrínseca é ativada pelo contato de substâncias aniônicas geradas no local da lesão (polifosfatos das plaquetas, superfícies dos fosfolipídios das membranas endoteliais lesadas, substâncias sanguíneas, etc.) com o zimogênio XII disperso no sangue. Esse zimogênio XII, ao entrar em contato com essas substâncias, é clivado a fator XIIa. A partir de cascata de clivagem, o fator X é clivado em Xa.
A via extrínseca é ativada quando há uma lesão maior que exponha o colágeno e o fator tecidual. O fator tecidual não está circulando no sangue, e sim está presente no interstício dos tecidos.
Independentemente da via, o fator X ativado, conjuntamente ao fator V ativado, vai clivar a pró-trombina em trombina. Por sua vez, a trombina vai clivar fibrinogênio em fibrina instável.
A lista abaixo mostra todos os fatores da coagulação. Entre eles, apenas o fator IV (o cálcio) não é proteico. Além disso, a grande maioria dos fatores de coagulação são produzidos no fígado, por isso problemas hepáticos podem causar problemas na coagulação sanguínea.
Os polifosfatos secretados pelas plaquetas ativadas podem ativar a via intrínseca. Muitas vezes o excesso de trombina produzida no final da cascata de coagulação pode também ativar a via intrínseca (feedback positivo).
Algumas substâncias lipossolúveis, como a vitamina K, auxiliam na formação de fatores de coagulação ativos (II, VII, IV e X) no fígado a partir da ação da enzima gama-glutamil-carboxilase hepática. Todos esses fatores interagem com o cálcio para formar complexos enzimáticos. Se um indivíduo tem deficiência de vitamina K, ele pode apresentar problemas hemorrágicos. Similarmente, qualquer alteração hepática também pode alterar a hemostasia, principalmente quando o fígado para de produzir os fatores de coagulação.
Uma intoxicação por varfarina e cumarina (raticida e vampiricida) desencadeia um quadro anticoagulante, pois eles têm uma semelhança bioquímica que compete com a vitamina K no sítio da gama-glutamil-carboxilase, impedindo a formação de fatores de coagulação completos no fígado.
3- A FASE FINAL DA COAGULAÇÃO
O acúmulo de trombina vai ativar o fator XIII (pró-glutaminase) em XIIIa. A glutaminase é responsável por estabilizar a fibrina que foi produzida a partir do fibrinogênio. Ela faz isso a partir de ligações dissulfeto que ligam o domínio E de uma fibrina ao domínio D de outras duas fibrinas. Isso torna o conjunto de fibrinas mais elástico, mais pegajoso e formam uma rede. Por sua vez, é o polímero estável da fibrina, em formato de rede, que vai estabilizar o tampão plaquetário primário até que se restabeleça a regeneração do endotélio vascular.
4- PÓS REGENERAÇÃO DO ENDOTÉLIOO
O endotélio regenerado libera ativador do plasminogênio tecidual (tPA). Esse ativador ativa o plasminogênio em plasmina, que é responsável por degradar em pontos específicos as moléculas de fibrina. Com isso, o coágulo vai sendo retirado do local e os produtos liberados da degradação podem ser reutilizados. Um desses produtos são os D-Dímeros, que em alta quantidade num exame de sangue pode indicar a formação de trombos.
5- RESUMO
1) Um endotélio íntegro estará constantemente liberando NO e prostaciclina, bem como estará expressando heparan-sulfato em sua superfície celular;
2) Principal estímulo para haver uma reação pró-coagulante: lesão do endotélio vascular com exposição do subendotélio (colágeno e elastina);
3) Plaquetas percebem a lesão pelos seus receptores e são ativadas, liberando substâncias que recrutam e estimulam a ativação de outras plaquetas, de forma a convocá-las e agregá-las para a formação do tampão plaquetário primário instável. Além disso, as plaquetas liberam tromboxanos que vão estimular a vasoconstrição no local da lesão;
4) Substâncias liberadas pelos grânulos das plaquetas e pelas células do endotélio lesado vão entrar em contato e ativar a cascata de clivagem dos fatores de coagulação. Independentemente da via, o fator X ativado, conjuntamente ao fator V ativado, vai clivar a pró-trombina em trombina. Por sua vez, a trombina vai clivar fibrinogênio em fibrina instável;
5) O acúmulo de trombina vai ativar o fator XIII (pró-glutaminase) em XIIIa. A glutaminase é responsável por estabilizar a fibrina instável que foi produzida a partir do fibrinogênio, formando uma rede elástica e pegajosa, que consequentemente vai estabilizar o tampão plaquetário primário até que se restabeleça a regeneração do endotélio vascular;
6) O endotélio regenerado libera ativador do plasminogênio tecidual (tPA). O tPA cliva plasminogênio em plasmina, que degrada as moléculas de fibrina e desfaz o coágulo.
Assim, os Principais eventos após uma lesão vascular são:
→ Ativação plaquetária
→ Vasoconstrição
→ Vedação da lesão por um tampão plaquetário
→ Coagulação sanguínea (formação de fibrina)
→ Regeneração do endotélio vascular lesado
→ Fibrinólise
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